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　　水凝胶是以水为分散介质的由亲水性聚合物链构成的三维网络，它已被广泛应用于生物医学和组织工程领域。然而，传统的水凝胶由于其固有的结构不均匀性或缺乏有效的能量耗散机制而使机械性能受限，这严重阻碍其实际应用。此外，含水量高/固形物含量低也是水凝胶机械强度低的原因。因此，为提高水凝胶的机械性能，人们对此开展了大量的谈做工作，如构建双交联水凝胶，双网络水凝胶，纳米复合水凝胶， 拓扑水凝胶等。除了优良的机械性能外，良好的生物相容性也是水凝胶材料的重要因素。近年来，一些具有良好生物相容性和可生物降解性的天然生物聚合物材料已被应用于制备水凝胶。

　　图 1. 与“水凝胶&生物医学应用”和“水凝胶&机械性能&生物医学应用相关的出版物数量（2014-2023年，a）；增强生物聚合物基水凝胶机械性能的多种策略（b）。

　　本综述聚焦于生物聚合物基水凝胶，重点综述改善其机械性能的多种策略，并阐述其在生物医学中的典型应用，深化对水凝胶的结构-机械性能-功能关系的认识，并指导其在生物医学应用领域的进一步研究。

　　单交联聚合物网络一般通过共价反应或聚合物链之间的物理相互作用形成。其中，共价交联通常是通过生物聚合物上的官能团之间的共价反应形成的，例如自由基链聚合、点击化学和酚基氧化。由于共价键的固有稳定性和不可逆性，共价交联水凝胶在体外和体内环境中表现出极好的稳定性，同时具有高机械强度。

　　生物聚合物通过自由基链式聚合反应的的交联过程如图2a所示。自由基链式聚合反应包括三个步骤：（1）链引发：自由基（R·）由引发剂产成，并与聚合物单体（M）的不饱和双键反应形成链增长活性中心（RM·）。（2）链增长：活性中心RM·反复与聚合物单体分子发生加成反应，形成大分子自由基（RMn·）。（3）链终止：交联反应终止于两个活性链自由基的结合和歧化反应的双基终止，或二者同时存在。甲基丙烯酸酐（MA）和甲基丙烯酸甘油酯（GMA）常用于聚合物分子的共价修饰，从而促进生物聚合物的自由基链式聚合反应。例如，通过光交联诱导，MA修饰的透明质酸（MA-HA，如图2b）形成了稳定的水凝胶，该水凝胶可以承受巨大的剪切力而没有明显的生物聚合物降解。GMA修饰的胶原蛋白（GMA-C）通过胶原蛋白上赖氨酸的氨基与GMA的乙烯氧基环氧乙烷之间的反应形成（图2c），然后在紫外线辐射下聚合形成的水凝胶表现出优异的抗压强度。各种甲基丙烯酸多糖已被广泛用于制备共价交联水凝胶，如纤维素、甲壳素、壳聚糖、海藻酸钠。

　　通过点击化学反应形成的共价交联法是指生物聚合物分子之间的化学反应导致形成由共价键连接的三维网络结构水凝胶。点击化学反应在一锅体系中发生，包括迈克尔加成、硫醇-烯自由基加成、叠氮-炔烃反应和四嗪-降冰片烯环加成反应。例如，利用迈克尔加成反应得到明胶基水凝胶具有可调节的压缩机械性能，可用作脂肪组织工程的支架材料。迈克尔加成是通过促进明胶上的氨基（作为迈克尔供体）和交联剂上的β-碳（作为迈克尔受体）之间的反应实现的。猪胃粘蛋白水凝胶通过改性粘蛋白的烯丙基缩水甘油醚基团与改性透明质酸的巯醇基团之间的硫醇基反应合成，获得的水凝胶具有与天然软组织和器官相当的杨氏模量（3-18 kPa）。尽管这些化学交联反应的效率很高，形成的水凝胶的机械性能良好，但有毒化学交联剂的引入可能会导致水凝胶的生物相容性差。

　　图 2. 生物聚合物通过自由基链聚合的一般交联示意图（a）；甲基丙烯酸酐（MA）和甲基丙烯酸甘油酯（GMA）改性的生物聚合物的典型代表：MA改性的透明质酸（MA-HA）（b）和GMA改性的胶原（GMA-C）[23]（c）。

　　酚基氧化法是指酚自由基通过共价键形成酚二聚体，促进酚改性生物聚合物之间的交联，从而诱导水凝胶的形成。最常见的两种通过酚基氧化形成水凝胶的方法包括：（1）在辣根过氧化物酶（HPR）和过氧化氢（H2O2）的存在下进行酪胺交联（图3a）；（2）邻苯二酚基团氧化诱导交联（图3b）。这种先对生物聚合物进行邻苯二酚官能团修饰，再通过苯酚氧化作用使聚合物发生共价交联的方法已被广泛用于合成透明质酸、海藻酸和壳聚糖水凝胶。

　　图 3. 酪胺[39]（a）和邻苯二酚[41]（b）氧化诱导共价交联的机制。

　　物理交联水凝胶通过生物聚合物之间的非共价相互作用形成，主要受氢键、离子/静电相互作用、金属-配体配位、主客体相互作用和链缠结或这些相互作用的共同驱动。由于它的四元氢键结构，脲嘧啶酮（UPy）经常被用于功能化聚合物，使得UPy修饰的生物聚合物易于通过氢键交联形成水凝胶。金属-配体配位是指金属原子被几个配体包围形成络合物的过程。研究表明，Fe3+与-COOH之间的相互作用可以增强水凝胶的机械强度，且这种配位是可逆的，在自愈合水凝胶材料的制备中有广泛的研究。Fe3+与邻苯酚之间的配位相互作用也经常用于诱导水凝胶的形成。主-客体相互作用通常指“主体”分子与“客体”分子形成包合物的过程。主体和客体分子的结合要取决于其疏水相互作用和大小、形状的互补性。β-环糊精因其独特的结构（锥形结构，外部亲水腔、内部疏水腔，腔直径为0.62 nm）而成为最常见的天然大环主体分子。根据主-客体配对的标准，β-环糊精可以通过疏水相互作用、氢键和范德华力与多种类型的客体分子形成包合物，如二茂铁、金刚烷、偶氮苯、胆固醇等。然而，外部环境极易影响非共价相互作用，从而导致包合物的组装和解离。尽管通过物理相互作用形成的水凝胶与化学交联相比机械性能较差，但由于不含化学交联剂，物理交联的优势在于其更具生物相容性。此外，物理交联的可逆性使水凝胶具有出色的自愈合和可注射性，这对于生物医学应用具有重大意义。

　　单交联生物聚合物水凝胶在实际应用中往往难以满足高机械性能的需求。为了提高水凝胶的机械性能，研究人员将不同的单交联方法巧妙结合，开发出各种双交联体系，包括物理-物理，物理-化学和化学-化学交联，如图4a 所示。

　　为了解决自愈合水凝胶机械性能差的问题，研究人员分别以β-环糊精和金刚烷为主客体分子对海藻酸钠进行修饰，然后利用β-环糊精与金刚烷的主客体相互作用构建海藻酸钠水凝胶。如图4b所示，通过引入Ca2+和海藻酸钠-COOH之间的交联，水凝胶的机械性能得到进一步提高。与仅基于主客体相互作用的水凝胶相比，含离子交联的双交联水凝胶的最大模量由1490 Pa 提高到6500 Pa。如图4c，在没有任何化学修饰或交联剂处理下，通过丝素蛋白β-折叠晶体与胶原蛋白中和自聚集的物理交联制备得到丝素蛋白/胶原蛋白水凝胶，其机械性能和生物学性质优于单组分水凝胶。目前，完全基于物理相互作用的双交联水凝胶的制备方法相对有限。物理-化学混合交联方法被更多地选择应用，由于其结合了物理交联的可逆性和响应性以及化学交联的强大机械强度。

　　物理-化学交联是一种常用的改善水凝胶机械性能的方法。研究人员使用化学和物理顺序交联构建了高强度和高韧性的双交联纤维素水凝胶，其在机械性能方面明显优于单交联纤维素水凝胶。双交联位点是以环氧氯丙烷（ECH）为化学交联剂诱导的纤维素链之间的共价交联区和纤维素链之间形成的氢键、链缠结和纤维素II微晶水合物构成的的物理交联区。在图4d 中，明胶-壳聚糖双交联水凝胶是通过引入巯基化明胶与甲基丙烯酸壳聚糖之间的硫醇烯化学交联以及疏水相互作用制备的，其表现出卓越的压缩和拉伸强度（极限应力为1.82 MPa 和0.39 MPa），断裂韧性以及承载能力。利用改性生物聚合物上官能团之间的化学反应诱导聚合物链之间的化学交联，并结合物理相互作用（如金属-配体配位）来制备水凝胶的方法非常适用于改善生物聚合物水凝胶的机械特性。

　　通过引入两种不同的低分子量（ECH）和高分子量（聚乙二醇）二缩水甘油醚）交联剂，研究人员制备了化学-化学双交联纤维素水凝胶。该水凝胶具有更致密的结构和弹性模量，拉伸强度和韧性分别是单交联水凝胶的16.5倍和36.4倍。聚合物的功能特性往往是化学交联的前提。例如，在合成细胞外基质模拟水凝胶前，甲基丙烯酸硫酸软骨素（CSMA）和甲基丙烯酸明胶（gelMA）分别与苯硼酸（PBA）和多巴胺（DA）接枝。如图4e 所示，通过硼酸酯键合成单交联水凝胶，然后在含硫醇的聚乙二醇（PEG）交联剂条件下通过迈克尔加成反应进一步合成双交联水凝胶。与单交联水凝胶相比，该双交联水凝胶具有可调节的刚度和对压缩载荷的回弹性（高达90% 的应变）。

　　图 4.不同双交联模式的示意图（a）；不同双交联水凝胶制备机制的典型代表，包括基于β-环糊精（CD）和金刚烷（Ad）之间的主客体相互作用，以及Ca2+诱导的全物理交联藻酸盐（ALG）水凝胶（b）[65]；全物理交联的丝素蛋白/胶原蛋白水凝胶（c）[66]；基于硫醇-烯化学交联和疏水相互作用的明胶-壳聚糖水凝胶（d）[67]；化学交联硫酸软骨素（CS）-明胶水凝胶（e）[68]。

　　传统水凝胶通常由亲水性聚合物形成的单一网络结构组成，机械性能较差，不能满足承重软组织材料的需要，这阻碍了其在生物医学应用中的广泛应用。

　　传统水凝胶机械性能差的两个主要原因是：（1）聚合物链密度低/含水量高导致类溶液性能；（2）网络结构不均匀使得其难以支撑集中在最短聚合物链上的外力完美电竞app免费下载。因此，双网络水凝胶作为一种含水量高且机械性能强的新型材料受到了广泛的关注。将高分子量的中性聚合物加入到非均匀分布的聚电解质网络中，通过改善网络结构的均匀性来提高水凝胶的机械性能来制备双网络水凝胶。研究表明，在适当条件下合成的双网络水凝胶在模量、机械强度、韧性等方面具有与橡胶和承载软负荷的生物组织相当的机械性能。双网络水凝胶具有独特的网络结构，由两种具有相反物理性质的聚合物组成：次要组分通常是高度交联的聚电解质，其形成的第一网络（“刚性网络”）作为刚性骨架以保持水凝胶形状；主要组分是具有柔性链的延性、低交联或非交联的中性聚合物形成的第二网络（“弹性网络”），如图5a。双网络水凝胶的刚性网络结构在变形过程中发生内部断裂，消耗了大部分能量，从而提高了裂纹扩大的阻力，这被称为双网络水凝胶的增韧机理。在此基础上，根据第二网络是否交联，将双网络水凝胶简单地分为互穿网络（IPN）水凝胶和半互穿网络（Semi-IPN）水凝胶。

　　IPN 水凝胶通常是通过合并两个及以上相互独立但在分子水平上交织的聚合物网络形成的。制备 IPN水凝胶的两种常见方法是（1）两步聚合法：先由聚电解质在交联剂条件下形成单网络水凝胶，然后浸入含有交联剂的第二种聚合物单体溶液中，即在第一个网络中形成第二个网络聚合；（2）一锅法：在聚合物组合的基础上制备水凝胶，然后将水凝胶浸入交联剂水溶液中以诱导两个网络之间产生更多相互作用。近年来，研究人员已经开始将双网络概念引入生物聚合物基水凝胶中，如使用细菌纤维素和天然聚合物（明胶、海藻酸钠、结冷胶和 ι-卡拉胶）或合成聚合物（聚丙烯酰胺，PAAm）来制备机械性能强且生物相容性良好的IPN水凝胶。双网络水凝胶的机械性能在很大程度上取决于第一网络和第二网络的交联方式。根据交联方法，双网络水凝胶可分为化学-化学、物理-化学和物理-物理交联三类。

　　化学-化学交联的IPN水凝胶由两个共价交联网络组成。再生纤维素（RC）/PAAm IPN 水凝胶由ECH作为交联剂形成的RC网络和化学交联的PAAm网络组成。与单网络RC水凝胶相比，IPN水凝胶的压缩应力和模量显著提高，机械强度可以通过改变交联剂和聚合物单体的浓度来调节（如图5b、c）。许多生物聚合物，如纤维素、明胶、透明质酸、壳聚糖和丝素蛋白已被用于制备高机械强度的IPN 水凝胶。然而，化学交联水凝胶经常表现出高刚度、低韧性，并且由于刚性第一网络中键的不可逆破坏在压力下趋于软化，导致疲劳抗性降低。基于此，研究人员引入了可逆物理键作为交联点，有效解决软化和疲劳抗性低的问题。

　　通过多价阳离子介导的物理交联的羧甲基纤维素钠网络和化学交联的PAAm网络合成了具有形状记忆的新型双网络水凝胶，其机械性能可以通过交联密度来调节。含多羧基的羧甲基纤维素钠与铁离子之间的金属配位作用会触发水凝胶的暂时形态，而乙二胺四乙酸（EDTA）则作为金属螯合剂通过螯合铁离子恢复水凝胶的原始形态。基于Ca2+交联和儿茶酚介导的化学交联制得的儿茶酚改性透明质酸/海藻酸钠双网络水凝胶，其韧性和弹性提高且细胞相容性优越，适合作为组织工程材料开发的3D油墨。由κ-卡拉胶-K+物理交联以及PAAm化学交联合成的κ-卡拉胶/PAAm双网络水凝胶表现出比单组分水凝胶优越的压缩和拉伸应力、弹性模量、断裂能和可恢复性等（图5d）。此外，研究人员还制备出组成更复杂的水凝胶，如基于海藻酸钠、明胶和纤维素纳米晶的IPN水凝胶，通过使用海藻酸钠和Ca2+之间的离子交联和明胶交联的三步连续方法，其中含有多个反应基团的高长径比纤维素纳米晶不仅作为增强剂，而且还参与交联反应，该水凝胶的拉伸强度和拉伸应变均符合人造软骨的要求。

　　物理-物理交联IPN水凝胶由两个物理交联网络组成。研究结果表明，用物理交联网络代替共价交联网络也可以满足水凝胶材料的刚性和韧性要求。在Na+介导的结冷胶网络中引入疏水PAAm网络，形成完全物理交联的双网络水凝胶（GG/HAP）。与结冷胶单网络水凝胶相比，双网络水凝胶表现出与软骨组织相当的机械强度和韧性（图5e）。总之，生物聚合物之间的非共价相互作用，如金属-配体配位和主-客体相互作用，都可以通过提高交联度来增强完全物理交联水凝胶的机械性能。此外，这些方法可以降低化学交联水凝胶的刚性，提高韧性，同时能够避免化学交联网络中有毒交联剂的使用。

　　图 5.双网络水凝胶的形成示意图（a）；再生纤维素（RC）/聚丙烯酰胺（PAAm）双网络水凝胶的制备机理（b）和在70%应变下的压缩模量及其压缩应力（c）[88]；κ-卡拉胶/PAAm水凝胶的应力-应变和应力-拉伸曲线以及自修复性能（d）[97]；由Na+介导的结冷胶（GG）网络和疏水相关的PAAm网络组成的双网络水凝胶的韧性和撕裂试验（e）[103]。

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　　Semi-IPN 水凝胶是指形成互穿网络的两种聚合物中只有一种是交联的，而另一种聚合物是线性非交联的，即一个线性聚合物穿过另一个没有更多化学键的交联网络。Semi-IPN水凝胶具有IPN水凝胶的大多数优点。例如，通过戊二醛交联壳聚糖制备细菌纤维素-壳聚糖半互穿网络水凝胶，其中纤维素仅物理连接到壳聚糖网络。Semi-IPN水凝胶比单网络细菌纤维素水凝胶具有更高的机械强度。由琼脂糖分别与聚（苯乙烯磺酸盐）和海藻酸盐制备得到Semi-IPN水凝胶，通过控制两种结构成分的相对含量，显示出可调的机械性能。与戊二醛交联的明胶水凝胶相比，羧甲基瓜尔胶和明胶的Semi-IPN水凝胶显示出增强的拉伸强度和降低的断裂伸长。这是因为羧甲基瓜尔胶的引入增加了网络的交联度，形成了更紧密但弹性较小的交联网络结构，从而降低了聚合物链的松弛。在另一项研究中，丝素蛋白/PAAm Semi-IPN水凝胶的抗压强度和模量均随着丝素蛋白与PAAm的比例的降低而呈现增加的趋势，这是由于更致密网络的形成。然而这两项研究的不同之处在于，前者机械强度的主要贡献是互穿线性聚合物，而后者的主要贡献是交联聚合物网络。

　　随着纳米技术的发展，在水凝胶基质中加入纳米材料制备纳米复合水凝胶也是改善水凝胶机械性能的常用方法之一。硬质纳米材料通过与聚合物链形成链接来改善机械特性，聚合物链可以在应力作用下脱附，从而减轻水凝胶网络内部的张力。此外，纳米材料可以提高聚合物网络的整体交联度。纳米复合水凝胶的机械性能可以通过选择特定的聚合物/纳米材料组合以及官能团来调节。常见的纳米材料包括金属、金属氧化物、粘土、碳基和生物聚合物纳米材料。

　　在制备纳米复合水凝胶的过程中加入生物相容性良好的金属和金属氧化物，如铁、钴、钛、金、银、铂、羟基磷灰石（钙）、二氧化锰和镁合金以及其他具有高抗疲劳性和机械强度的惰性材料，可以增强水凝胶的机械性能。聚合物链与金属纳米粒子之间的弱相互作用可以通过修饰纳米粒子表面的官能团来增强。目前，利用金属纳米材料改善生物聚合物基水凝胶性能的研究相对较少。科学家们利用马来酰亚胺涂层的金纳米粒子和呋喃官能化的壳聚糖通过点击化学交联制备了生物相容性纳米复合水凝胶。与呋喃改性壳聚糖链重组制备的弱物理交联壳聚糖水凝胶相比，纳米复合水凝胶的凝胶强度和粘弹性明显提高。这些优化是由于金纳米粒子表面马来酰亚胺基团与改性壳聚糖的呋喃基团之间的Diels-Alder交联反应。在另一项研究中，使用单宁酸修饰的银纳米粒子通过希夫碱反应制备羧甲基壳聚糖基纳米复合水凝胶，获得了具有良好注射性、扩散性和生物相容性的水凝胶材料。除了利用金属纳米粒子作为增强剂来增强聚合物网络，从而改善水凝胶的机械性能外，纳米材料的一些固有性质也引起了人们的兴趣。例如，铜和银可用于合成抗菌剂，磁性Fe3O4纳米颗粒可用于生物传感、诊断和生物激活应用。

　　粘土颗粒细小（ 2 μm），主要由各种水合硅酸盐和一定量的氧化铝、碱金属氧化物和碱土金属氧化物组成，还可能含有石英、长石、云母、硫酸盐、硫化物和碳酸盐等杂质完美电竞app免费下载。粘土经水润湿后具有可塑性，使其在低压下变形，并能长期保持。此外，粘土颗粒具有很大的比表面积和电负性。研究发现，在以剥离粘土片为无机交联剂的条件下，N-异丙基丙烯酰胺通过原位自由基聚合反应制备得到的纳米复合水凝胶可以改善有机交联剂诱导的常规水凝胶的较差的机械性能和较低的溶胀/去溶胀速率。研究表明不同粘土浓度（0.01-0.2 mol L-1）的纳米复合水凝胶耐受性极强，在压力条件下均未破裂，其最大拉伸强度（~1000 kPa）与丁苯橡胶相当。然而，目前对天然生物聚合物/粘土纳米复合水凝胶的研究相对较少。值得一提的是，粘土被广泛认为具有生物相容性。胶原蛋白水凝胶作为组织工程模拟细胞外基质机械性能较差，为了克服此问题，科学家们创新地将低浓度的纳米级laponite粘土嵌入胶原基质中。结果表明，黏土的加入增强了水凝胶的机械特性，尽管随着粘土的进一步增加机械特性降低。这种现象可能是由于在高浓度粘土水凝胶中，由于过量填充影响了机械性能。通过自由基交联反应制备的琼脂/κ-卡拉胶/黏土纳米复合水凝胶与不含黏土的水凝胶相比，其抗压强度由38.30 kPa提高至47.70 kPa。虽然黏土颗粒被认为具有生物相容性，但是仍需通过进一步的体内实验来研究其长期细胞毒性。

　　碳基纳米材料是指含有至少一维尺寸为1至100 nm的碳元素的天然或人造材料，由于其较高的比表面积和电导率，优异的电化学稳定性和高机械强度，已经在纳米复合水凝胶的制备中作为纳米填充剂来提高聚合物水凝胶的性能。鉴于上述性质，碳基水凝胶是工程导电组织，如神经，肌肉和心脏组织的良好材料。如图6a所示，半纤维素/多壁碳纳米管复合水凝胶的合成涉及氧化还原引发剂（（NH4）2S2O8-Na2SO3），甲基丙烯酸和交联剂（N，N ′-亚甲基-双-丙烯酰胺），其中碳纳米管通过物理方式嵌入。石墨烯和氧化石墨烯（GO）作为单原子厚度的二维碳纳米材料，由于其优异的材料性能，近年来广受关注。研究人员采用水蒸发诱导自组装法，在碱性溶液中进行物理交联，制备出壳聚糖/GO 纳米复合水凝胶（图6b）。由2%壳聚糖和5%GO组成的水凝胶具有优异的机械性能，抗拉强度为5.35 MPa，断裂伸长率为193.5%，与天然肋软骨相当。碳量子点（CQD）也被用来增强聚合物水凝胶的机械性能。15%叶酸基CQD的加入使壳聚糖水凝胶的拉伸强度提高了1.9倍以上。虽然碳基纳米复合水凝胶的制备技术很多，但碳纳米材料分散性差的问题仍然存在，尤其在高浓度下。因此通过共价官能化、表面化学和超声处理来改善碳纳米材料的分散性非常有必要。此外，碳基水凝胶虽然能够模拟天然组织的某些性质和功能，但作为组织替代物在体内的长期细胞毒性仍有待考察。

　　纳米生物聚合物可以代替无机纳米材料制备完全的“绿色”生物聚合物纳米复合水凝胶。纳米纤维素由于具有高弹性模量、高比表面积、低密度、生物降解性、生物相容性等优点而被广泛应用于制备纳米复合水凝胶。例如，纤维素纳米晶被加入海藻酸盐水凝胶中，能够有效地提高水凝胶的机械强度并赋予其吸附能力。与单组分海藻酸盐水凝胶相比，纤维素纳米纤维增强了海藻酸盐水凝胶的断裂强度、抗压强度和杨氏模量。将50 wt%的纤维素纳米晶体加入海藻酸钠-明胶IPN水凝胶中，增强了水凝胶的结构完整性和机械稳定性。

　　在纳米复合水凝胶的构建中，金属、金属氧化物、粘土、碳基和高分子纳米材料的组合可能会产生极好的效果。例如，羟基磷灰石/环氧石墨烯/壳聚糖复合水凝胶具有高机械强度和高固定性能。

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　　拓扑结构的设计也可用来提高水凝胶的机械性能。一旦聚合物网络被拓扑纠缠，这意味着尽管在水凝胶变形的情况下，纠缠仍保持不变，除非至少有一个网络断裂。研究结果表明，拓扑结构的环糊精纳米粒子作为一种新型的交联剂显著改善了物理交联水凝胶的机械性能，其拉伸性能达到1860%，应力为180 kPa，具有较高的抗疲劳性，这些性能的改善是由于聚合物链的拓扑纠缠。

　　图 6. 半纤维素/多壁碳纳米管复合水凝胶（a）和壳聚糖/氧化石墨烯纳米复合水凝胶膜（b）的制备示意图。

　　水凝胶由于具有高含水量、保水性、优异的生物相容性、适宜的机械性能和与细胞外基质类似的微观结构，被认为是最接近于生物组织的生物功能材料，因此在伤口敷料、药物输送和组织工程支架等生物医学领域得到了广泛的应用。

　　伤口愈合过程由四个不同的阶段组成：止血，炎症，增殖（组织肉芽形成、伤口收缩以及血管形成）和成熟（组织重塑以及恢复皮肤完整性）。在众多促进伤口愈合的材料中，如水凝胶、绷带、海绵和药物粉末，水凝胶因其在伤口界面提供水合环境、吸收伤口渗出物、促进氧渗透、止血和负载生物活性物质的功能而受到广泛关注。生物聚合物水凝胶具有良好的生物相容性以及功能特性，例如止血、抗炎和组织再生，因此具有很大的应用前景。然而，在促进肘关节、膝关节等创面的动态愈合方面仍存在挑战。水凝胶用于创面后，创面部位的移动会导致创面的变形、撕裂和脱落，从而降低创面的愈合速度，导致治疗效果不理想。因此，设计具有良好自适应性和自愈合能力的水凝胶对于创面愈合具有重要意义。与商业伤口敷料相比，由羧甲基壳聚糖（CMCh）和通过金属-配体配位的三价阳离子（Fe3+和Al3+）制备的水凝胶表现出更快的伤口愈合能力，如图7a所示，这是由于动态可逆配位键的存在诱导了优越的自适应和自愈合性能。此外，CMCh上的氨基与SO42-之间的相互作用导致水凝胶的相分离，这减少了水凝胶的粘附并允许水凝胶从伤口部位快速分离。研究发现，与细菌纤维素（BC）水凝胶或积雪酸（AA）/BC水凝胶相比，AA-Mg2+/BC IPN水凝胶表现出更好的促进伤口愈合的能力（图7b） ，这不仅与IPN水凝胶的机械性能增强有关，而且与Mg2+的抗炎、血管生成力以及AA的皮肤修复能力有关。

　　皮肤创伤的愈合过程是复杂的，涉及的几个过程和因素是动态的。目前生物高分子水凝胶敷料难以同时满足整个伤口愈合过程的所有需求。例如，在伤口愈合的炎症阶段需要控制炎症，但在组织肉芽形成、伤口收缩、血管形成和成熟过程中则不需要。此外，负载到水凝胶敷料中的生物活性物质/药物通常只在某些特定时期被需要，其他时期可能会产生相反的效果。因此，按需供应是水凝胶敷料进一步发展的关键途径。另一方面，目前多数水凝胶敷料主要用于治疗浅表皮损伤，而用于治疗慢性皮肤损伤的水凝胶敷料还有待进一步研究。因此，水凝胶创面敷料应具有优越的机械性能，以避免因敷料损伤引起的外来细菌感染，更好地适应创面的动态性。此外，还需要设计可注射的智能水凝胶原位成形，以适应深层皮肤损伤。

　　在组织工程领域，3D生物打印技术利用由细胞、生长因子或含有生物聚合物的水凝胶组成的生物“墨水”，来模仿人体组织的结构和生理功能以制造生物材料，为修复甚至替代受损组织提供了新的可能性。理想的生物墨水，特别是基于生物聚合物的水凝胶，需要满足3D打印的关键标准是可打印性和细胞相容交联。可打印性取决于水凝胶的流变性能，包括剪切变稀、粘弹性模量以及粘度，这决定了水凝胶的挤出性能、打印精度及形状保真度。具有较高粘度的油墨通常具有较高的打印精度，且更有可能保留挤出后形状。然而，粘度的增加需要相应地增加挤出剪切应力，这可能会对负载的细胞、生物活性物质或药物造成负担。研究发现，高粘度水凝胶油墨的挤出性也可以通过调整喷嘴的几何形状、尺寸和打印参数来控制。细胞相容交联指的是无论是通过物理还是共价交联，都要确保凝胶内的细胞活力和增殖。生物聚合物水凝胶在组织工程中中的应用是目前研究的热点。例如，超过临界浓度条件下的纤维素纳米纤维（CNFs）表现出剪切稀化和高弹性模量，使其成为作为3D打印生物墨水的良好材料。然而，CNFs水凝胶的机械强度和机械稳定性较差，限制了其在组织工程中的应用。研究发现，通过CNFs和Ca2+之间的离子交联和光诱导聚乙二醇（PEG）交联制备的双交联CNFs水凝胶表现出增强的剪切变稀、粘弹性和机械性能。其中，Ca2+的加入增加了水凝胶的粘度以及打印结构的保线作为光引发剂诱导PEG的化学交联，确保了水凝胶的细胞相容性，从而保证了良好的细胞活力以及成纤维细胞在水凝胶支架中的增殖，如图7c所示。一种促血管生成明胶/肽 IPN水凝胶被用于制备用于线D生物打印支架。与单组分明胶水凝胶相比，IPN水凝胶具有更好的弹性，其机械性能满足真皮替代物的要求。此外，成纤维细胞在IPN水凝胶支架中保持了良好的细胞活性和增殖能力。水凝胶支架能促进人脐静脉内皮细胞路门结构的形成，促进血管再生。体内研究进一步表明，肽的加入增强了水凝胶支架促进血管生成和真皮组织生长的能力。近年来，生物高分子水凝胶的进展极大地推动了组织工程领域的发展。

　　水凝胶作为3D生物打印油墨在组织工程领域具有广阔的应用前景，但对于具有较强机械性能的生物聚合物基水凝胶的可打印性、打印参数等方面还有待进一步研究。此外，3D生物打印目前只考虑打印对象的初始条件，即认为静态不变。然而，天然组织的再生涉及到复杂的三维结构和具有独特功能的动态组织的生成，这是3D生物打印无法完成的。随着国家个体化医学和精准医学的不断发展，3D生物打印水凝胶具有广阔的应用前景。

　　图 7.分别用纱布、商业伤口敷料（阳性对照）和CMCh-Fe3+水凝胶处理的伤口在不同时间的外观照片、愈合率和愈合时间（a）[159]；分别用生理盐水（对照组）、BC、AA-Na/BC和AA-Mg/BC水凝胶处理的伤口的剩余伤口面积比（b）[161]；PEG-CNF水凝胶粘度随Ca2+浓度增加的变化，打印水凝胶墨水的晶格结构[165]。

　　本文综述了提高生物聚合物基水凝胶机械性能的方法，重点介绍了双交联、双网络以及纳米复合水凝胶。这些方法的机理主要是在聚合物网络中创建更多的交联点或在聚合物网络中添加填充物以提高交联网络的密度，从而改善水凝胶的机械性能。许多研究已经证实了这些方法的可行性，具有优良机械性能和可调控生物相容性的水凝胶在特定情况下满足了水凝胶的应用需求。本文所介绍的各种技术仍处于研究的初级阶段，有许多相关问题仍需考虑，如：（1）现有的基于双交联、双网络等方法的水凝胶研究大多着眼于水凝胶强大的机械性能，而忽视了保证水凝胶需要在生理条件保持长期稳定性并最大限度地减少溶胀和降解。（2）水凝胶的设计应结合其实际应用，实现复杂性和简单性的平衡。（3）涉及合成聚合物的生物聚合物水凝胶的生物相容性需要不仅限于细胞水平的更深层评价。（4）交联剂的安全性及交联机理在实际应用中的可行性。例如，对于一些光诱导的可注射性水凝胶，需要充分考虑光对皮下水凝胶前体的交联效应和对皮下细胞的毒性作用。